Rabu, 6 Oktober 2021 The Royal Swedish Academy of Sciences telah memutuskan untuk menganugerahkan Hadiah Nobel Kimia 2021 kepada Benjamin List dan David WC MacMillan “untuk pengembangan organokatalisis asimetris”

Alat yang cerdik untuk membangun molekul

Membangun molekul adalah seni yang sulit. Benjamin List dan David MacMillan dianugerahi Hadiah Nobel Kimia 2021 untuk pengembangan alat baru yang tepat untuk konstruksi molekul: organokatalisis. Ini memiliki dampak besar pada penelitian farmasi, dan telah membuat kimia lebih hijau.

Banyak bidang penelitian dan industri bergantung pada kemampuan ahli kimia untuk membangun molekul yang dapat membentuk bahan elastis dan tahan lama, menyimpan energi dalam baterai atau menghambat perkembangan penyakit.

Pekerjaan ini membutuhkan katalis, yang merupakan zat yang mengontrol dan mempercepat reaksi kimia, tanpa menjadi bagian dari produk akhir. Misalnya, katalis di mobil mengubah zat beracun dalam asap knalpot menjadi molekul yang tidak berbahaya. Tubuh kita juga mengandung ribuan katalis dalam bentuk enzim, yang memahat molekul yang diperlukan untuk kehidupan.

Namun, jika kita membandingkan kemampuan alam untuk membangun kreasi kimia dengan kemampuan kita sendiri, kita telah lama terjebak di Zaman Batu. Evolusi telah menghasilkan alat yang sangat spesifik, enzim, untuk membangun kompleks molekuler yang memberi kehidupan bentuk, warna, dan fungsinya.

Awalnya, ketika ahli kimia mengisolasi mahakarya kimia ini, mereka hanya memandangnya dengan kagum. Palu dan pahat di kotak peralatan mereka sendiri untuk konstruksi molekul tumpul dan tidak dapat diandalkan, sehingga mereka sering berakhir dengan banyak produk sampingan yang tidak diinginkan ketika mereka menyalin produk alam.

Katalis dengan demikian adalah alat dasar bagi ahli kimia, tetapi para peneliti lama percaya bahwa pada prinsipnya, hanya ada dua jenis katalis yang tersedia: logam dan enzim. Benjamin List dan David MacMillan dianugerahi Hadiah Nobel dalam Kimia 2021 karena pada tahun 2000 mereka, independen satu sama lain, mengembangkan jenis katalisis ketiga. Ini disebut organokatalisis asimetris dan dibangun di atas molekul organik kecil.

“Konsep katalisis ini sederhana dan cerdik, dan faktanya banyak orang bertanya-tanya mengapa kami tidak memikirkannya lebih awal,” kata Johan Åqvist, ketua Komite Nobel untuk Kimia.

Katalis organik memiliki kerangka atom karbon yang stabil, yang dapat dilampirkan oleh kelompok kimia yang lebih aktif. Ini sering mengandung unsur-unsur umum seperti oksigen, nitrogen, belerang atau fosfor. Ini berarti bahwa katalis ini ramah lingkungan dan murah untuk diproduksi.

Ekspansi yang cepat dalam penggunaan katalis organik terutama karena kemampuannya untuk mendorong katalisis asimetris .

Ketika molekul sedang dibangun, situasi sering terjadi di mana dua molekul berbeda dapat terbentuk, yang – sama seperti tangan kita – adalah bayangan cermin satu sama lain. Ahli kimia seringkali hanya menginginkan salah satunya, terutama ketika memproduksi obat-obatan.

Organokatalisis telah berkembang dengan kecepatan yang mencengangkan sejak tahun 2000. Benjamin List dan David MacMillan tetap menjadi pemimpin di bidang ini, dan telah menunjukkan bahwa katalis organik dapat digunakan untuk mendorong banyak reaksi kimia.

Dengan menggunakan reaksi ini, para peneliti sekarang dapat lebih efisien membangun apa pun mulai dari obat-obatan baru hingga molekul yang dapat menangkap cahaya dalam sel surya. Dengan cara ini, organokatalis membawa manfaat terbesar bagi umat manusia.

Alat baru untuk kimia yang lebih baik

Setiap alat baru yang ditambahkan ahli kimia ke kotak peralatan mereka telah meningkatkan presisi konstruksi molekulnya. Perlahan tapi pasti, kimia telah berkembang dari memahat batu menjadi sesuatu yang lebih seperti pengerjaan halus. Ini sangat bermanfaat bagi umat manusia dan beberapa alat ini telah dianugerahi Hadiah Nobel dalam Kimia.


Gambar 1. Molekul limonene

Banyak molekul ada dalam dua varian, di mana yang satu adalah bayangan cermin dari yang lain. Ini sering memiliki efek yang sama sekali berbeda dalam tubuh. Misalnya, satu versi molekul limonene memiliki aroma lemon, sedangkan bayangan cerminnya berbau seperti jeruk.

Penemuan yang dianugerahi Hadiah Nobel Kimia 2021 telah membawa konstruksi molekul ke tingkat yang sama sekali baru. Ini tidak hanya membuat kimia lebih hijau, tetapi juga membuatnya lebih mudah untuk menghasilkan molekul asimetris .

Selama konstruksi kimia, situasi sering muncul di mana dua molekul dapat terbentuk, yang – seperti tangan kita – adalah bayangan cermin satu sama lain. Ahli kimia sering hanya menginginkan salah satu dari bayangan cermin ini, terutama ketika memproduksi obat-obatan, tetapi sulit untuk menemukan metode yang efisien untuk melakukan ini.

Konsep yang dikembangkan oleh Benjamin List dan David MacMillan – organokatalisis asimetris – sesederhana dan brilian. Faktanya adalah banyak orang bertanya-tanya mengapa kami tidak memikirkannya lebih awal.

Mengapa memang?

Ini bukanlah pertanyaan yang mudah untuk dijawab, tetapi bahkan sebelum kita mencoba, kita perlu melihat kembali sejarah dengan cepat. Kami akan mendefinisikan istilah katalisis dan katalis.

Katalis mempercepat reaksi kimia

Pada abad ke-19, ketika ahli kimia mulai mengeksplorasi cara bahan kimia yang berbeda bereaksi satu sama lain, mereka membuat beberapa penemuan aneh. Misalnya, jika mereka memasukkan perak ke dalam gelas kimia dengan hidrogen peroksida (H2O2 ), hidrogen peroksida tiba-tiba mulai terurai menjadi air (H2O) dan oksigen (O2 ). Tetapi perak – yang memulai prosesnya – tampaknya tidak terpengaruh oleh reaksi sama sekali. Demikian pula, zat yang diperoleh dari biji-bijian yang bertunas bisa memecah pati menjadi glukosa.

Pada tahun 1835, ahli kimia Swedia terkenal Jacob Berzelius mulai melihat pola dalam hal ini. Dalam laporan tahunan Akademi Ilmu Pengetahuan Kerajaan Swedia (Royal Swedish Academy of Sciences’ annual report), yang menjelaskan kemajuan terbaru dalam fisika dan kimia. 

Ia menulis tentang "kekuatan" baru yang dapat "menghasilkan aktivitas kimia". Dia mendaftar beberapa contoh di mana hanya dengan adanya suatu zat yang memulai reaksi kimia, menyatakan bagaimana fenomena ini tampak jauh lebih umum daripada yang diperkirakan sebelumnya. Dia percaya bahwa zat itu memiliki kekuatan katalitik dan menyebut fenomena itu sendiri katalisis .

Katalis menghasilkan plastik, parfum, dan makanan yang lezat

Banyak air telah mengalir melalui pipet kimia sejak zaman Berzelius. Mereka telah menemukan banyak katalis yang dapat memecah molekul atau menyatukannya. Berkat ini, mereka sekarang dapat mengukir ribuan zat berbeda yang kita gunakan dalam kehidupan sehari-hari, seperti obat-obatan, plastik, parfum, dan perasa makanan. Faktanya adalah, diperkirakan bahwa 35 persen dari total PDB dunia dalam beberapa hal melibatkan katalisis kimia.

Pada prinsipnya, semua katalis yang ditemukan sebelum tahun 2000 termasuk dalam salah satu dari dua kelompok: mereka adalah logam atau enzim. Logam seringkali merupakan katalis yang sangat baik karena memiliki kemampuan khusus untuk menampung elektron sementara atau menyediakannya ke molekul lain selama proses kimia. Ini membantu melonggarkan ikatan antara atom-atom dalam molekul, sehingga ikatan yang kuat dapat diputus dan ikatan baru dapat terbentuk.

Namun, satu masalah dengan beberapa katalis logam adalah bahwa mereka sangat sensitif terhadap oksigen dan air sehingga, untuk bekerja, mereka membutuhkan lingkungan yang bebas dari oksigen dan kelembaban. Hal ini sulit dicapai dalam industri skala besar. Juga, banyak katalis logam adalah logam berat, yang dapat berbahaya bagi lingkungan.

Katalisator kehidupan bekerja dengan presisi yang mencengangkan

Bentuk kedua katalis terdiri dari protein yang dikenal sebagai enzim. Semua makhluk hidup memiliki ribuan enzim berbeda yang mendorong reaksi kimia yang diperlukan untuk kehidupan. Banyak enzim adalah spesialis dalam katalisis asimetris dan, pada prinsipnya, selalu membentuk satu bayangan cermin dari dua yang mungkin.

Mereka juga bekerja berdampingan; ketika satu enzim selesai dengan reaksi, yang lain mengambil alih. Dengan cara ini, mereka dapat membangun molekul rumit dengan presisi luar biasa, seperti kolesterol, klorofil atau racun yang disebut strychnine, yang merupakan salah satu molekul paling kompleks yang kita ketahui (kita akan kembali ke ini).

Karena enzim adalah katalis yang sangat efisien, para peneliti di tahun 1990-an mencoba mengembangkan varian enzim baru untuk mendorong reaksi kimia yang dibutuhkan manusia. Satu kelompok penelitian yang mengerjakan ini berbasis di Scripps Research Institute di California selatan dan dipimpin oleh mendiang Carlos F. Barbas III. Benjamin List memiliki posisi postdoctoral dalam kelompok penelitian Barbas ketika ide brilian yang mengarah pada salah satu penemuan di balik Hadiah Nobel Kimia tahun ini lahir.

Benjamin List berpikir di luar kotak

Benjamin List bekerja dengan antibodi katalitik. Biasanya, antibodi menempel pada virus atau bakteri asing di tubuh kita, tetapi para peneliti di Scripps mendesain ulang mereka sehingga mereka dapat mendorong reaksi kimia.

Selama bekerja dengan antibodi katalitik, Benjamin List mulai memikirkan bagaimana sebenarnya enzim bekerja. Mereka biasanya molekul besar yang dibangun dari ratusan asam amino. Selain asam amino ini, sebagian besar enzim juga memiliki logam yang membantu mendorong proses kimia. Tetapi – dan inilah intinya – banyak enzim mengkatalisis reaksi kimia tanpa bantuan logam.

Sebaliknya, reaksi didorong oleh satu atau beberapa asam amino individu dalam enzim. Pertanyaan luar biasa Benjamin List adalah:

  • apakah asam amino harus menjadi bagian dari enzim untuk mengkatalisis reaksi kimia?
  • Atau bisakah satu asam amino, atau molekul sederhana serupa lainnya, melakukan pekerjaan yang sama?

Benjamin List berpikir dengan hasil yang revolusioner

Dia tahu bahwa ada penelitian dari awal 1970-an di mana asam amino yang disebut prolin telah digunakan sebagai katalis - tapi itu lebih dari 25 tahun yang lalu. Tentunya, jika prolin benar-benar menjadi katalis yang efektif, seseorang akan terus mengerjakannya?

Kurang lebih inilah yang dipikirkan Benjamin List; dia berasumsi bahwa alasan mengapa tidak ada yang terus mempelajari fenomena itu adalah karena fenomena itu tidak bekerja dengan baik. Tanpa harapan nyata, ia menguji apakah prolin dapat mengkatalisis reaksi aldol, di mana atom karbon dari dua molekul berbeda terikat bersama. Itu adalah upaya sederhana yang, luar biasa, langsung berhasil.


Gambar 2. Prolin

Benjamin List mempertaruhkan masa depannya

Dengan eksperimennya, Benjamin List tidak hanya menunjukkan bahwa prolin adalah katalis yang efisien, tetapi juga bahwa asam amino ini dapat mendorong katalisis asimetris. Dari dua bayangan cermin yang mungkin, jauh lebih umum untuk salah satu dari mereka terbentuk daripada yang lain.

Berbeda dengan para peneliti yang sebelumnya telah menguji prolin sebagai katalis, Benjamin List memahami potensi besar yang bisa dimilikinya. Dibandingkan dengan logam dan enzim, prolin adalah alat impian bagi ahli kimia. Ini adalah molekul yang sangat sederhana, murah dan ramah lingkungan.

Ketika ia mempublikasikan penemuannya pada Februari 2000, List menggambarkan katalisis asimetris dengan molekul organik sebagai konsep baru dengan banyak peluang: “Desain dan penyaringan katalis ini adalah salah satu tujuan masa depan kami”.

Namun, dia tidak sendirian dalam hal ini. Di laboratorium lebih jauh ke utara di California, David MacMillan juga bekerja menuju tujuan yang sama.

David MacMillan meninggalkan logam sensitif di belakang

Dua tahun sebelumnya, David MacMillan telah pindah dari Harvard ke UC Berkeley. Di Harvard ia telah bekerja untuk meningkatkan katalisis asimetris menggunakan logam. Ini adalah area yang menarik banyak perhatian dari para peneliti, tetapi David MacMillan mencatat bagaimana katalis yang dikembangkan jarang digunakan di industri.

Dia mulai memikirkan alasannya, dan berasumsi bahwa logam sensitif itu terlalu sulit dan mahal untuk digunakan. Mencapai kondisi bebas oksigen dan kelembaban yang diminta oleh beberapa katalis logam relatif sederhana di laboratorium, tetapi melakukan manufaktur industri skala besar dalam kondisi seperti itu rumit.

Kesimpulannya adalah jika alat kimia yang dia kembangkan berguna, dia perlu memikirkan kembali. Jadi, ketika dia pindah ke Berkeley, dia meninggalkan logamnya.

David MacMillan mengembangkan bentuk katalis yang lebih sederhana

Sebaliknya, David MacMillan mulai merancang molekul organik sederhana yang – sama seperti logam – dapat menyediakan atau menampung elektron untuk sementara. Di sini, kita perlu mendefinisikan apa itu molekul organik – singkatnya, ini adalah molekul yang membangun semua makhluk hidup.

Mereka memiliki kerangka atom karbon yang stabil. Gugus kimia aktif melekat pada kerangka karbon ini, dan mereka sering mengandung oksigen, nitrogen, belerang atau fosfor.

Molekul organik dengan demikian terdiri dari unsur-unsur sederhana dan umum tetapi, tergantung pada bagaimana mereka disatukan, mereka dapat memiliki sifat yang kompleks. Pengetahuan David MacMillan tentang kimia memberi tahu dia bahwa agar molekul organik dapat mengkatalisis reaksi yang diminatinya, molekul itu harus mampu membentuk ion iminium. Ini mengandung atom nitrogen, yang memiliki afinitas yang melekat untuk elektron.

Dia memilih beberapa molekul organik dengan sifat yang tepat, dan kemudian diuji kemampuan mereka untuk menggerakkan reaksi Diels - Alder, yang kimiawan gunakan untuk membangun cincin atom karbon. Seperti yang dia harapkan dan yakini, itu berhasil dengan cemerlang. Beberapa molekul organik juga sangat baik pada katalisis asimetris. Dari dua kemungkinan gambar cermin, salah satunya terdiri dari lebih dari 90 persen produk.


Gambar 3. Organokatalis

David MacMillan menciptakan istilah organokatalisis

Ketika David MacMillan siap untuk mempublikasikan hasilnya, dia menyadari bahwa konsep katalisis yang dia temukan membutuhkan sebuah nama. Faktanya adalah bahwa para peneliti sebelumnya telah berhasil mengkatalisis reaksi kimia menggunakan molekul organik kecil, tetapi ini adalah contoh yang terisolasi dan tidak ada yang menyadari bahwa metode tersebut dapat digeneralisasi.

David MacMillan ingin menemukan istilah untuk menggambarkan metode ini sehingga peneliti lain akan memahami bahwa ada lebih banyak katalis organik untuk ditemukan. Pilihannya adalah Organokatalis.

Pada Januari 2000, tepat sebelum Benjamin List mempublikasikan penemuannya, David MacMillan menyerahkan naskahnya untuk dipublikasikan di jurnal ilmiah. Pendahuluan menyatakan: “Di sini, kami memperkenalkan strategi baru untuk organokatalisis yang kami harapkan akan dapat menerima berbagai transformasi asimetris”.

Penggunaan organokatalisis telah berkembang pesat

Secara independen satu sama lain, Benjamin List dan David MacMillan telah menemukan konsep yang sama sekali baru untuk katalisis. Sejak tahun 2000, perkembangan di bidang ini hampir dapat disamakan dengan demam emas, di mana List dan MacMillan mempertahankan posisi terdepan. Mereka telah merancang banyak sekali organokatalis yang murah dan stabil, yang dapat digunakan untuk mendorong berbagai macam reaksi kimia.

Organokatalis tidak hanya sering terdiri dari molekul sederhana, dalam beberapa kasus – seperti enzim alam – mereka dapat bekerja pada ban berjalan. Sebelumnya, dalam proses produksi kimia perlu untuk mengisolasi dan memurnikan setiap produk antara, jika tidak, volume produk sampingan akan terlalu besar. Hal ini menyebabkan beberapa zat hilang pada setiap langkah konstruksi kimia.

Organokatalis jauh lebih memaafkan karena, relatif sering, beberapa langkah dalam proses produksi dapat dilakukan dalam urutan yang tidak terputus. Ini disebut reaksi kaskade, yang dapat sangat mengurangi limbah dalam pembuatan bahan kimia.

Sintesis strychnine sekarang 7.000 kali lebih efisien

Salah satu contoh bagaimana organokatalisis telah menghasilkan konstruksi molekul yang lebih efisien adalah sintesis molekul strychnine yang alami dan sangat kompleks. Banyak orang akan mengenali strychnine dari buku-buku karya Agatha Christie, ratu misteri pembunuhan. Namun, bagi ahli kimia, strychnine seperti Kubus Rubik: tantangan yang ingin Anda selesaikan dalam langkah sesedikit mungkin.

Ketika strychnine pertama kali disintesis, pada tahun 1952, diperlukan 29 reaksi kimia yang berbeda dan hanya 0,0009 persen dari bahan awal yang membentuk strychnine. Sisanya terbuang sia-sia.

Pada tahun 2011, para peneliti dapat menggunakan organokatalisis dan reaksi kaskade untuk membangun strychnine hanya dalam 12 langkah, dan proses produksinya 7.000 kali lebih efisien.

Organokatalisis paling penting dalam produksi farmasi

Organokatalisis memiliki dampak yang signifikan pada penelitian farmasi, yang seringkali membutuhkan katalisis asimetris. Sampai ahli kimia dapat melakukan katalisis asimetris, banyak obat-obatan mengandung kedua bayangan cermin dari sebuah molekul; salah satunya aktif, sementara yang lain terkadang memiliki efek yang tidak diinginkan. Contoh bencana dari hal ini adalah skandal thalidomide pada 1960-an, di mana satu bayangan cermin dari farmasi thalidomide menyebabkan cacat serius pada ribuan embrio manusia yang sedang berkembang.

Dengan menggunakan organokatalisis, para peneliti sekarang dapat membuat sejumlah besar molekul asimetris yang berbeda secara relatif sederhana. Misalnya, mereka dapat secara artifisial menghasilkan zat yang berpotensi menyembuhkan yang hanya dapat diisolasi dalam jumlah kecil dari tanaman langka atau organisme laut dalam.

Pada perusahaan farmasi, cara tersebut juga digunakan untuk mengefektifkan produksi obat-obatan yang ada. Contohnya termasuk paroxetine, yang digunakan untuk mengobati kecemasan dan depresi, dan obat antivirus oseltamivir, yang digunakan untuk mengobati infeksi pernapasan.

Ide sederhana seringkali yang paling sulit untuk dibayangkan

Saat ini dimungkinkan untuk membuat daftar ribuan contoh bagaimana organokatalisis digunakan – tetapi mengapa tidak ada yang datang dengan konsep sederhana, hijau dan murah untuk katalisis asimetris ini sebelumnya?

Pertanyaan ini memiliki banyak jawaban. Salah satunya adalah bahwa ide-ide sederhana seringkali paling sulit untuk dibayangkan. Pandangan kami dikaburkan oleh prasangka kuat tentang bagaimana dunia seharusnya bekerja, seperti gagasan bahwa hanya logam atau enzim yang dapat mendorong reaksi kimia.

Benjamin List dan David MacMillan berhasil melihat melewati prasangka ini untuk menemukan solusi cerdas untuk masalah yang telah diperjuangkan oleh ahli kimia selama beberapa dekade. Organokatalis dengan demikian sekarang membawa manfaat terbesar bagi umat manusia.

CATATAN

Benjamin List, Lahir pada 11 Januari 1968, Frankfurt, Jerman. Afiliasi pada saat penghargaan: Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Mülheim an der Ruhr, Jerman.

David W.C. MacMillan Lahir pada tahun 1968, di Bellshill, Inggris Raya. Afiliasi pada saat penghargaan: Universitas Princeton, Princeton, NJ, USA